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腫瘤劃時代新療法-BNCT?硼中子俘獲療法:射程短 只殺癌細胞

  近年來,海內外著名人士身染癌癥,與病魔斗爭、被癌癥折磨的事例層出不窮,大家對癌癥的關心與戒心逐漸有所增強,但對癌癥的知識與理解度還有待提高,說到癌癥治療,通過外科手術去除腫瘤細胞,即“切除治療”的固定化陳舊概念還很普遍。

  “切除治療”雖然有一定療效,但手術本身不能避免地對患者造成極大負擔。針對癌癥治療而進行的研究成果百花齊放,目前“不需開刀的癌癥治療法”越來越引起眾人關注。不需開刀,只需靜臥、完全無痛的治療法,即使是末期癌癥也僅需1天即可治療。看似天方夜譚的治療法,目前正逐步走向實用性的舞臺。

  硼中子俘獲治療(BNCT)技術是目前國際最前沿的抗癌治療技術,已成為未來惡性腫瘤放療的重要選擇之一。

  BNCT,(Boron Neutron Capture Therapy)即“硼中子俘獲治療”,是一種能夠選擇性地阻擊癌細胞的放射線療法。

  經過了理論發展階段(1936~1950)、嘗試失敗階段(1951~1970)、取得初步成效階段(1971~2010)、加速器BNCT逐步興起階段(2011-)。先后有美國、日本、芬蘭、瑞典、意大利、荷蘭、阿根廷和中國等國家開展了BNCT臨床治療,對多惡性腦腫瘤、惡性黑色素皮膚癌、復發性頭頸癌以及轉移性肝癌等1000余名患者做了臨床治療(表1),取得了明顯療效。

  表1 BNCT臨床治療病例統計

  BNCT目前是多形性膠質母細胞瘤、惡性黑色素瘤和頭頸部復發性腫瘤的有效治療手段,對于浸潤型、彌漫型、結節型或有轉移的腫瘤具有治愈的可能性。

  BNCT治療法的原理是什么?

  是一種放射線療法,通過點滴注射含硼化合物(此種化合物和癌細胞有很強的親和力,進入人體后迅速聚集于癌細胞內),用一種超熱中子射線照射1個小時左右。

  中子與進入癌細胞內的硼能產生很強的核反應,釋放出一種殺傷力極強的射線,從而達到從癌細胞內部破壞癌細胞的效果。

  這種射線的射程很短,只有一個癌細胞的長度,所以只殺死癌細胞而不損傷周圍組織。

  BNCT療法的特點

  ①負擔小 通常手術治療、放療、化療至少需要1-2月的門診、住院程序,而BNCT治療法原則上僅需1次照射即可完成,是其令人折服的優勢所在。

  ②見效大 BNCT能夠在不傷害正常細胞的基礎上,有的放矢地破壞癌細胞,而且對于以往療法感到棘手的惡性腦瘤、繼發性癌、中晚期癌均有療效。其治療原理及療效,在癌癥治療史上可謂重磅出擊,期待著在醫療界更為錦上添花。

  療程:對于腦腫瘤的患者來說 BNCT 的療程具有劃時代的意義。根據病情不同,療程僅需照射 1 次,照射時間為 30 分鐘。

  適合BNCT療法的癌癥

  1. 各種惡性原發性腦腫瘤

  2. 黑色素瘤

  3. 頭頸部腫瘤

  4. 肝臟腫瘤(包括幾個病灶)

  5. 膀胱癌

  6. 局部復發性乳腺癌

  BNCT治療的優勢

  中子穿透性比質子和重離子好,能夠治療深部腫瘤

  發揮治療作用的 7Li和a 粒子,組織內的射程約10微米,相當于一個細胞直徑范圍,故只能殺死單個腫瘤細胞,而對周圍正常細胞基本無影響。

  含硼藥物可以在細胞水平上選擇腫瘤和非腫瘤細胞,具有極強的靶向性,可以大大地提高腫瘤治療的療效。

  隨著BNCT技術的發展進步,尤其進入本世紀以來,逐步出現了一些BNCT的“黑科技”,它們是強流質子加速器技術、靶技術、混合輻射場測量技術、硼藥技術-硼藥與運輸工具和硼濃度檢測和成像技術。

  1、強流質子加速器技術

  X射線放療一般需要達到60-80Gy左右的總劑量,按照2Gy/天的分割劑量,治療過程會持續一個月左右。好在每次照射幾分鐘就完事了,比如射波刀每分鐘可以輸出8Gy的劑量,剛躺下就治完了。

  質子、重離子治療一般需要達到100-200Gy左右的總劑量,一般需要分數次到數十次完成治療,持續治療一個月左右。質子、重離子設備的劑量率一般在2Gy/分鐘,每次30Gy的劑量,需要照射15分鐘。

  BNCT放療已經實現了自己的“小目標”,就是把照射時間控制在一個小時內。但還是讓人有些揪心,接受BNCT治療的患者在接受照射的一個小時內需要保持同一個姿勢,可不能隨便動一動,活動一下筋骨。不過,BNCT治療的優勢就是:只需治療一次。

  好在有了“強流質子加速器”這一“黑科技”,BNCT照射時間長的問題就基本不存在了。現在的低能強流質子加速器束流可到數十毫安(10-50mA),每毫安質子可以產生10^12-10^13中子/秒,加速器中子源的總中子產額在10^13-10^14中子/秒,在人體產生的等效劑量率可達幾個Gy-Eq/分鐘,那么單次照射時間和其他放療就差不多了。

  低能強流質子加速器有很廣泛的用途,每一個高能質子加速器背后都有一個或幾個低能強流質子加速器。比如,意大利的核能研究機構就想從用于核能研究(意大利ADS可行性研究項目)的高能質子加速器的低能段引出5兆電子伏特的質子,用來產生BNCT放療用的中子,見圖1。

  圖1 意大利核能研究機構的加速器BNCT說明圖(上:ADS加速器,下:BNCT裝置示意圖)

  2. 靶技術

  反應堆是靠中子轟擊鈾元素的易裂變同位素鈾-235來產生多個中子,這些中子繼續轟擊鈾-235產生更多的中子,通過這種鏈式核反應,在反應堆內形成穩定的中子場。一般來說,幾十個千瓦到幾個兆瓦熱功率的核裂變反應堆都可以為BNCT治療提供中子源。

  通過一個孔道將反應堆產生的中子引出來,經過設計好的中子減速體和反射體來調整中子的能量分布和角度分布,就可以用于給患者做BNCT治療了。但反應堆是核設施,不便于建在人口稠密的城市中,所以我們已經看見基于加速器的BNCT有取代反應堆BNCT的節奏。

  “靶技術”這一黑科技是加速器BNCT所必須的,參考圖2。加速器只能加速帶電的粒子,比如質子,或者氫原子核多一個電子的“負氫”等。BNCT需要的是中子,讓低能質子打在金屬材料上就會產生中子,我們稱它為“靶”。

  要產生足夠多數量的中子、運行穩定可靠、維護與維修方便,這可不是一件隨隨便便就能辦好的事,靶技術是一項復雜的工程技術,靶上的熱流密度達到每平方厘米1千瓦(kW/cm^2)量級,需要有好的材料工藝,以及靶冷卻手段。

  BNCT加速器可以選擇金屬鋰或金屬鈹做靶的材料(圖3),如果選擇鈹靶則質子能量需要至少大于4MeV,否則中子產額過低。此外,金屬鋰材料的熔點只有180攝氏度,可靠的固態鋰靶工程實現難度大,有研究機構干脆采用液態鋰來做產中子的靶。

  圖2 加速器BNCT原理示意圖(圖中數值為質子或中子能量)

  圖3 靶系統(上:固體鋰靶,下:鈹靶)

  3. 混合輻射場測量技術

  X/γ射線放療、質子、重離子等放療手段所涉及到的輻射類型都比較單一,劑量測量及人體劑量分布計算相對比較簡單。通過劑量測量水箱,測量不同能量射線的深度劑量分布以及離軸劑量分布,計算人體劑量分布時再引入一些有針對性的局部修正即可,計算方法一般采用基于經驗的解析方法。

  BNCT治療的輻射場為混合場,牽涉到多種不同輻射與物質的作用,需考慮不同能量、不同種類的輻射物理特性和輻射生物效應,劑量測量以及劑量分布計算相當復雜。

  輻射場的測量需要同時針對伽馬射線、快中子、熱中子等的測量儀器;既需要測量射線的能譜分布,又需要測量不同射線所產生的劑量率大小,還需要考慮不同射線的相對生物效應以及不同介質的生物學效應。

  BNCT治療過程中不僅有一次射線,比如伽馬射線、快中子和熱中子,還包括復雜的二次射線,包括阿爾法(Alpha,氦-4核)粒子、鋰-7粒子、反沖質子、Beta射線(次級電子)以及次級光子等。混合輻射在人體組織中發生的能量沉積事件的數目、大小及空間分布上的不同都會造成不同的生物效應,不能簡單使用平均吸收劑量大小來衡量。

  根據BNCT治療過程對混合輻射場測量的要求,利用微劑量學(microdosimetry)的理論和方法,完善了混合輻射場測量技術,研制了能夠同時測量伽馬射線、快中子、熱中子等在人體組織劑量的組織等效正比計數器(TEPC),參考圖4。

  BNCT治療前的人體劑量分布規劃只能使用蒙特卡羅方法,使用電腦模擬放療過程中各種射線與人體組織的作用過程來得到人體的劑量分布,同時還需要根據實施過程中射線監測和硼濃度檢測結果進行修正。

  圖4 組織等效正比計數器(TEPC)

  4. 硼藥技術-硼藥與運輸工具

  摻硼藥物的好壞直接決定了BNCT治療的效果,腫瘤細胞中的硼-10與熱中子發生了反應才能生產殺傷效果,而且要殺死腫瘤細胞,其硼濃度必須在照射期間維持較高的濃度,每克腫瘤組織至少攜帶30微克的硼-10。這一點,對于目前在使用的硼藥-氨基酸衍生物BPA、硼卡鈉BSH來說不是個事。

  有一點要求比較難于做到,就是健康組織和血液中的硼-10濃度要遠小于腫瘤組織中的硼藥濃度。對于BPA,腫瘤中的硼-10與血液中的硼-10濃度之比大約為3,就是說目前的BNCT技術從劑量安全的角度看有3倍安全因數。

  開發出來的硼藥可分為兩大類,即小分子硼藥和結合有硼的生物配合物。前者有含硼氨基酸衍生物、核酸衍生物、卟啉及其衍生物、碳水化合物以及含硼仿生體,后者主要有含硼聚合物、硼肽與抗體。

  為了更好地將硼-10送到腫瘤細胞中,還研制了硼藥的運載工具和保護措施,比如給含硼多肽鍍一層膜,防止它在被吸收前發生水解;還有利用脂質體把大量的硼-10包裹起來;為了增加親腫瘤效果,給硼藥分子嫁接上靶向特定腫瘤受體的配體,比如針對上皮生長因子受體和葉酸受體等。

  利用仙臺病毒(HVJ)的外殼來包裹硼-10,并送到腫瘤細胞中的技術可真是一“黑科技”,下面順便介紹一下HVJ病毒。

  圖5 仙臺病毒病毒圖(a. 套膜上的釘芒具有唾液酸蒼酶和血球凝集活動;

  b. 自細胞得來的病毒套膜;c.糖蛋白;d. 染色體)

  仙臺病毒是一種乙型副流感病毒,有包膜,其中含有分子量為6-7×10^6的RNA,但不是蛋白質合成的模板,直徑150-600毫微。HVJ幾乎可凝集所有種類的紅血球,而且有溶血性,被感染的細胞株很易引起繼發感染。因為具有融合各種細胞的能力,所以被廣泛地用來進行細胞的異核體形成和培育雜種細胞。

  曾主要應用于細胞工程中的細胞融合技術,基本原理在于HVJ含有細胞表面受體的結合位點,可以促使不同細胞凝聚,最終使細胞膜相互融合。直接產生這種作用的部位是HVJ病毒的外殼,而不是內部的RNA。

  日本DNAVEC公司生產的艾滋病疫苗就是向HVJ病毒中植入可轉錄形成艾滋病病毒所持蛋白質的基因,將這種疫苗投入未感染者的鼻腔,仙臺副流感病毒會在1至2周后消失,但由所植入基因轉錄形成的蛋白質,會促使人體免疫系統產生抵御艾滋病病毒的物質。

  5. 硼濃度檢測和成像技術

  BNCT治療實施過程中(照射前和照射中)除了需要實時對中子、伽馬射線的通量、劑量率等參數進行檢測和監控外,還需開展血液中硼濃度隨時間變化的跟蹤測量(每15分鐘或半個小時取樣測量一次)。

  此外,在BNCT照射前,需要給患者注射18F-BPA,并通過正電子斷層掃描(PET)獲取患者的PET影像數據,來獲取患者腫瘤組織中與正常組織中硼濃度的比值(T/N),并作為患者BNCT治療計劃的重要輸入參量。18F-BPA的合成有比較大的意義,硼藥BPA親腫瘤組織,又能通過PET設備對硼藥進行體外成像。

  18F-BPA-PET可用來診斷腫瘤,確定硼藥在患者體內的分布,還可用于治療后的輻射效應、治療效果跟蹤等。

  圖6 PET影像

  一般采用電感耦合等離子體原子光譜儀(ICP-AES)對血液樣品中的硼濃度(血硼濃度)直接進行測量,再由患者的腫瘤組織與正常組織硼濃度之比(T/N)反推患者腫瘤組織中的實際硼濃度值。

  此外,還可以使用其他一些手段來檢測或對硼分布進行成像,比如:瞬發伽馬中子活化分析技術(PGNNA)、伽馬照相機、中子自動成像(neutron autoradiography)、次級離子質譜儀(secondaryion mass spectrometry)、電子能損譜儀(electron energy loss spectrometry)以及Alpha譜儀(Alphaspectrometry)等。

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